Activar un interruptor y convertir a los cánceres en uno mismo

Jul 25, 2023

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Investigadores de Stanford idearon una nueva y extraña molécula que podría conducir a fármacos que armen genes y hagan que los cánceres actúen contra sí mismos.

Por Gina Kolata

Dentro de cada cáncer hay moléculas que estimulan un crecimiento mortal e incontrolable. ¿Qué pasaría si los científicos pudieran conectar esas moléculas a otras que hacen que las células se autodestruyan? ¿Podrían los mismos impulsores de la supervivencia de un cáncer activar el programa para su destrucción?

Esa idea surgió como una epifanía para el Dr. Gerald Crabtree, biólogo del desarrollo de Stanford, hace algunos años, durante un paseo por las secuoyas cercanas a su casa en las montañas de Santa Cruz.

“Corrí a casa”, dijo, entusiasmado con la idea y planeando formas de hacerla funcionar.

Ahora, en un artículo publicado el miércoles en la revista Nature, el Dr. Crabtree, fundador de Shenandoah Therapeutics, que está desarrollando medicamentos contra el cáncer, junto con Nathanael S. Gray, profesor de química y biología de sistemas en Stanford, y sus colegas informan que han hecho lo que él imaginó en ese paseo. Si bien el concepto está muy lejos de ser un medicamento que podría administrarse a pacientes con cáncer, podría ser un objetivo para los desarrolladores de medicamentos en el futuro.

"Es genial", afirmó Jason Gestwicki, profesor de química farmacéutica de la Universidad de California en San Francisco. "Convierte algo que la célula cancerosa necesita para mantenerse viva en algo que la mata, como convertir una vitamina en un veneno".

"Esta es una forma potencialmente nueva de volver al cáncer contra sí mismo", dijo el Dr. Louis Staudt, director del Centro de Genómica del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. El Dr. Staudt escribió un editorial para acompañar el artículo del Dr. Crabtree.

Una vez que el tratamiento esté más desarrollado, añadió, "me encantaría probarlo en un ensayo clínico con nuestros pacientes que han agotado todas las demás opciones".

En experimentos de laboratorio con células de un cáncer de la sangre, el linfoma difuso de células B grandes, los investigadores diseñaron y construyeron moléculas que unieron dos proteínas: BCL6, una proteína mutada de la que depende el cáncer para crecer agresivamente y sobrevivir, y una proteína de célula normal. que activa cualquier gen al que se acerca.

La nueva construcción, una molécula con forma de mancuerna, no se parece a nada visto en la naturaleza. BCL6, en un extremo de la mancuerna, guía la molécula hacia los genes de muerte celular que forman parte del ADN de cada célula y se utilizan para deshacerse de las células que ya no son necesarias. Pero cuando una persona tiene linfoma difuso de células B grandes, BCL6 desactiva esos genes de muerte celular, haciendo que las células sean esencialmente inmortales.

Cuando la mancuerna, guiada por BCL6, se acerca a los genes de muerte celular, la proteína normal en el extremo de la mancuerna arma esos genes de muerte. A diferencia de otros procesos celulares que pueden revertirse, la activación de genes de muerte celular es irreversible.

El nuevo enfoque podría suponer una mejora con respecto a la difícil tarea de utilizar fármacos para bloquear todas las moléculas de BCL6. En el caso de las moléculas en forma de mancuerna, basta con reconectar sólo una parte de las moléculas BCL6 para matar las células.

El concepto podría potencialmente funcionar para la mitad de todos los cánceres, que tienen mutaciones conocidas que dan como resultado proteínas que impulsan el crecimiento, dijo el Dr. Crabtree. Y debido a que el tratamiento se basa en las proteínas mutadas producidas por las células cancerosas, podría ser extremadamente específico y preservar las células sanas.

El Dr. Crabtree explicó las dos áreas de descubrimiento que hicieron posible el trabajo. Uno es el descubrimiento de los “genes impulsores”: varios cientos de genes que, cuando mutan, impulsan la propagación del cáncer.

El segundo es el descubrimiento de vías de muerte en las células. Esas vías, dijo el Dr. Crabtree, “se utilizan para eliminar células que se han vuelto rebeldes por una razón u otra”: 60 mil millones de células en cada individuo cada día.

La búsqueda era lograr que las vías que impulsan el crecimiento de las células cancerosas se comunicaran con vías silenciadas que impulsan la muerte celular, algo que normalmente no harían.

Cuando la molécula híbrida desplazó hacia el ADN de las células, no sólo activó genes de muerte celular sino que también hizo más. BCL6 guió al híbrido hacia otros genes que el cáncer había silenciado. El híbrido volvió a activar esos genes, creando un caos interno en la célula.

"La célula nunca ha experimentado esto", dijo el Dr. Staudt.

"BCL6 es el principio organizador de estas células cancerosas", explicó. Cuando su función se ve totalmente alterada, “la célula ha perdido su identidad y dice: 'aquí está pasando algo muy malo'. Será mejor que me muera'”.

Pero el efecto principal del tratamiento experimental fue activar los genes de muerte celular, dijo el Dr. Crabtree. "Ese es el efecto terapéutico", dijo.

El grupo probó su molécula híbrida en ratones, donde parecía segura. Pero, señaló el Dr. Staudt, “los humanos son muy diferentes a los ratones”.

El trabajo es "emocionante", dijo Stuart L. Schreiber, profesor de química y biología química en Harvard y colaborador anterior del Dr. Crabtree. Pero ofreció palabras de precaución.

Lo que creó el Dr. Crabtree “no es un medicamento; todavía le queda un largo camino por recorrer”, afirmó.

Una versión anterior de este artículo indicaba erróneamente el nombre de una empresa que desarrolla medicamentos contra el cáncer. Es Shenandoah Therapeutics, no Foghorn Therapeutics.

Cómo manejamos las correcciones

Gina Kolata escribe sobre ciencia y medicina. Ha sido dos veces finalista del Premio Pulitzer y es autora de seis libros, entre ellos “Mercies in Disguise: A Story of Hope, a Family's Genetic Destiny, and The Science That Saved Them”. Más información sobre Gina Kolata

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